为了研究抗癌特效药，探险团队前往失落的孤岛寻找一种远古植物-火狱蔓莲，却在岛上遭遇了远古生物的袭击并发现了侏罗纪遗址，在经历万难，获得花蕊之后，众人再次遭到了迅猛龙追击，最终团队四散，只有三人在危机之中逃了出来，乘船离开了孤岛。
盖茨家族是出名的冒险家家族。本（尼古拉斯•凯奇 Nicolas Cage 饰）小时候就获悉了他们家族的一个惊天秘密：美国开国时埋藏国家财富的地点就藏在《独立宣言》中。尽管父亲不想盖茨家族在纠缠于国家宝藏，但本还是与电脑高手雷利（贾斯汀•巴萨 Justin Bartha 饰）一起开始了寻宝行动。 本的寻宝计划很快陷入了僵局。与此同时，英国富豪伊恩（肖恩•宾 Sean Bean 饰）也盯上了这个宝藏，他派人潜入了美国国家图书找寻《独立宣言》中宝藏的秘密并密谋对付本。图书馆的艾比嘉尔博士（戴安•克鲁格 Diane Kruger 饰）获悉了伊恩的险恶用心后，决心帮助本找到国家宝藏…
在尼比鲁星球探查期间，企业号舰长柯克（克里斯·派恩Chris Pine 饰）为营救史波克（扎克瑞·昆图 Zachary Quinto 饰）采取了胆大妄为的举动，几乎危及全舰队员的生命，他也为此付出代价。不久，柯克官复原职，而伦敦发生一起死亡超过四十人的恐怖袭击事件。该事件的始作俑者约翰·哈里森（本尼迪克特·康伯巴奇 Benedict Cumberbatch 饰）正来自联盟内部。此后他驾驶飞机袭击了高层会议，柯克最为敬重的派克将军不幸遇难。为了阻止哈里森的外逃阴谋，柯克重新率领企业号启程追击。危机重重的旅途，他和舰员、朋友之间的信任也受到巨大考验。 当他们最终找到哈里森，才终于知晓他的真实身份，以及伦敦袭击事件背后的阴谋和黑幕……
