新中国成立后，何常胜为支援社会主义建设，携家带口从扬州江都移居安徽淮南，在淮河边上扎下了根。在接下来的二十年中，何常胜连得六个女儿，却在一场车祸中告别人世。大姐何家丽和奶奶何文氏、妈妈刘美心一起承担起了家庭重担，安顿妹妹们成家立业。时代在变化，何家六姊妹也经历了婚恋、工作、生活等命运起伏，但她们团结一心，共同面对人生的风雨，在生活的磨砺中，六姊妹们也终于明白父亲生前反复强调的“家”的意义。
岭南西樵村，曾经人丁兴旺的何家，如今却只剩下何家浩这一个独子。乖巧、内向的学霸何家浩承担着所谓家族的希望，然而他的内心却一直藏有一个秘密，八年后，一个让他一直心怀愧疚想要弥补的人，终于又出现在了西樵村..
医学生姜愿月为了寻找失踪的姐姐姜书晚，改名晏染并接近曾家二少爷曾元恺，成功以曾元恺丫婴的身份进入了曾家。姜焰染在几番寻找后发现了被埋葬在曾家废院的姐姐尸体，她将嫌疑人身份锁定在曾家两兄弟的身上。通过淑琳的死，晏染和曾元恺发现曾家家主曾少宗伤天害理的真面目，以及他害死姜韵纹和曾元恺生母顾曼清，并非曾元恺生父的真相。
因一次飞机上的意外，一个掌握惊人解锁技巧的冷漠男人引起了女刑警秦左漫的注意，在一次诡异的密室杀人案件中，秦左漫意外发现他竟是公安大学新聘请的安全专家木夏。随着千奇百怪的密室案不断涌现，一根筋的“大小姐”秦左漫、闷骚的“技术宅”木夏、脱线的“网红”小警察谭佑，这支欢喜冤家三人组，一次次迎接不可能的挑战，一一开启上锁的房间，而被锁闭的真相也被逐渐揭开……
