该剧改编自步月浅妆的小说《权宠之仵作医妃》，讲述大理寺卿沈毅因卷入晋王案，全家惨遭灭门，其女沈莞借用秦府九娘子秦莞的身份逃到荆州。原本柔弱可欺的秦莞“性情大变”，不仅会治病救人，还能剖尸探案，顺带将秦府的伯母庶妹姨娘刁奴治得服服帖帖。探案期间秦结识了睿王世子燕迟，燕迟一心为晋王翻案，与秦莞为父昭雪的目标不谋而合，二人一起回京，途中联手破获了各式诡谲大案。回京后，一具意外发现的骸骨让晋王案得以重提，燕迟和秦莞一起慢慢接近了案件的真相，发现了皇宫里深藏的惊天秘密。
统领十二星座的方氏一族是当今世界上最强大的家族，而本该继承统领之位的狮子座万适存（白澍 饰）却遭到了方太太的陷害，她派出刺客企图除掉万适存，并且大力扶持自己的儿子方天泽（肖战 饰）上位。 一晃眼多年过去，超能星学院迎来了一位转校生程芝儿（王玉雯 饰），哪知道这个可怜的女孩初来乍到就因为得罪了天秤座会长李亚当（彭楚粤 饰）而遭到了同学的排挤，不仅如此，她和方天泽、霍贝贝（徐晓璐 饰）三人亦陷入了复杂的三角关系之中。幸运的是，程芝儿在校园之中遇见了并不知道自己身世的万适存，后者向她伸出援手，甚至为了她而参加了“超能之星”的比赛。在赛场上，万适存和方天泽相遇了，这命运般的邂逅使得历史的车轮再度转动了起来。
时间的三重回响，人生的无数可能。 落雪时分，故事即将发生。
不同于长剧和一般的短剧，《乘龙怪婿2》每集为一个独立的故事，无论观众从哪集开始看都不会觉得突兀。每集的名字也极为搞笑，如“超级壮男，想壮就壮，壮得漂亮”、“头文字龟”。
