2006年，南方某县城，女大学生尹露遇害，由于线索的缺失，案件侦破迟迟没有进展。连舟是尹露男友，为寻找真相，不顾所有人反对，毅然搬到了尹露最后出现过的古城，以送煤气罐的工作为掩护，开始了大海捞针似的调查。在此期间，连舟与负责案件侦破的刑警付翔结下了深厚友谊，连舟也从一个年轻莽撞、一意孤行的青年，慢慢成长变得稳重冷静、细思熟虑的成年人。整个调查过程中，一次意外长时间的昏迷后，因牵扯到案件里的人事物的遭遇变化，也不禁令连舟更进一步反思自己的所作所为为自己和他人的人生带来什么样不同的意义。
地处云南省近缅甸边界被称作“马蹄窝”小镇上赶马汉董义和从小失去了爹娘十五岁就孤身闯夷方（缅甸）曾被陷害差点送命幸被十八妹救回并帮助下逃走果果误认为将玉矿偷走回老家了想亲手杀死当终于明白真相带着父亲出售玉矿全部所得和一同回马蹄窝董义和将这些钱财全部换成了三十匹马组建起一支马队从此开始了为之奋斗一生跑马帮生涯。 马蹄窝董家和尹家存着势不两立家族矛盾董义和归来成为了这两个家庭势力之争焦点为缓和矛盾尹家将女儿嫁给董义和尹家贤深明大义极有心计说服大字不识董义和契约上签字将家中一切财务交于管理董义和爽快答应果果黑姑（一直暗恋董义和）劝告下接受了事实成了董家二太太不久尹家贤为董家生下二子小转转董义和生死弟兄一直喜欢果果发誓一辈子不再找其女人果果误认为董义和买泰国姑娘娶三太太气极之际不慎弄倒了蜡烛惹起大火果果与傣国姑娘尹家贤葬身火海董义和多年奋斗积累起来家产化为灰烬...
因一次飞机上的意外，一个掌握惊人解锁技巧的冷漠男人引起了女刑警秦左漫的注意，在一次诡异的密室杀人案件中，秦左漫意外发现他竟是公安大学新聘请的安全专家木夏。随着千奇百怪的密室案不断涌现，一根筋的“大小姐”秦左漫、闷骚的“技术宅”木夏、脱线的“网红”小警察谭佑，这支欢喜冤家三人组，一次次迎接不可能的挑战，一一开启上锁的房间，而被锁闭的真相也被逐渐揭开……
