《乘龙怪婿4》延续前3部紧扣时事、借古讽今的风格，人物命运发生的戏剧性变化是该武德训因一文钱的失误而下台，沦为一心奋发的打工族；贾发为缴银两保"公爵"称号而四处找钱；尚下九当上了镇官却志大才疏；贾夫人无意中得到深厚内功四处发威……一系列喜剧反差也随着人物命运的变化而产生：武德训平民身份和官腔的反差、尚下九贵为镇官与小市民习气的反差、万金尤富婆身份与长舌妇本质的反差等等。而貂蝉的新对手，东北青年冬豪冲也将登场，进入客栈当伙计，与美女老板貂蝉展开一段迂回而浪漫的爱情。
淄城琉璃行会长张福海身怀绝技葡萄凝霜，为防技艺失传公开招徒。青年宋凯脱颖而出，却暗中与张福海的对手章大成勾结，利用偷学的技艺助其赢得琉璃争霸赛，并意图当众毁掉张福海的招牌。关键时刻，宋凯的母亲林飞红现身，揭露尘封多年的真相。两代人的爱恨纠葛因琉璃技艺的传承与背叛层层展开，最终在误会解开后迎来和解。与此同时，意大利留学生玛利亚寻访祖父辈的跨国琉璃情缘，让一段因援建任务而错过的爱情在晚年重圆。故事以琉璃艺术节为高潮，老一辈的遗憾得以弥补，新一代的宋凯则肩负起创新琉璃技艺的使命，展现了传统工艺在新时代的蓬勃生机。
程念一跟随李思泽来到李思泽的故乡阴阳镇做客，两人在阴阳镇遇到鬼神邪说，一桩桩离奇怪谈事件背后实则是难以捉摸的诡谲人心。待真相层层揭开，程念一和李思泽发现笼罩在鬼神谣言邪说之下的阴阳镇隐藏着更大秘密，经过重重阻碍，两人联手抓到凶手，拆除鬼母庙，阴阳镇的生活也因此恢复了安和宁静。
医学生姜愿月为了寻找失踪的姐姐姜书晚，改名晏染并接近曾家二少爷曾元恺，成功以曾元恺丫婴的身份进入了曾家。姜焰染在几番寻找后发现了被埋葬在曾家废院的姐姐尸体，她将嫌疑人身份锁定在曾家两兄弟的身上。通过淑琳的死，晏染和曾元恺发现曾家家主曾少宗伤天害理的真面目，以及他害死姜韵纹和曾元恺生母顾曼清，并非曾元恺生父的真相。
